Le Clos Lucé est un manoir de briques roses et pierres de tuffeau entouré de fortifications, construit à partir de 1471.
Etienne Le Loup, fidèle compagnon de Louis XI et ancien marmiton anobli, achète ce château qui s’appelle, à l’époque, manoir du Cloux (forme tourangelle de Clos). Il comprend une tour carrée et une guette dédiées à sa défense. Les murs sont percés d’étroites fenêtres et l’on peut voir encore aujourd’hui les traces d’un pont-levis.
Charles VIII y fit construire à la fin du XVème s. une chapelle en pierres de tuffeau pour Anne de Bretagne qui pleurait ses enfants morts en bas âge. La chapelle royale renferme trois superbes fresques réalisées par les disciples de Léonard de Vinci qui vécurent avec lui : l’Annonciation, l’Assomption, et la Vierge de Lumière. C’est peut-être de la Vierge de Lumière que vient le mot « Lucé »
  Léonard de Vinci s’y installe en 1516, probablement au mois d’octobre, acceptant l’invitation de François 1er.. Il passe par  la Suisse, les Alpes et la Savoie. Le voyage se fait à dos de mulet. Léonard emmène trois de ses toiles préférées. Selon un témoignage du secrétaire d’Aragon, il y avait là « le tableau d’une dame de Florence peinte au naturel sur ordre de feu Julien de Médicis ». C’était la Joconde ! Quant aux deux autres tableaux, c’était la sainte Anne et le saint Jean-Baptiste que Léonard acheva au Clos Lucé.François 1er traite Léonard avec honneur. Il lui fait don du château, ne demandant en échange que le plaisir de l’entendre converser, plaisir qu’il goûtait presque tous les jours. Le roi aurait dit au Maître « qu’il ne croyait pas qu’aucun homme possédât autant de connaissances aussi bien en sculpture qu’en peinture ou qu’en architecture ». Il lui verse même un traitement fixe de 700 écus d’or par an. Il lui paye aussi ses œuvres.
La tradition rapporte qu’un souterrain reliait le château d'Amboise au Clos et que le Roi l’empruntait parfois pour rendre visite à Léonard.
François 1er et sa sœur Marguerite de Navarre l’entouraient d’une affection particulière. Léonard était libre de rêver, parler, faire des expériences. Il inspirait autour de lui la pensée et la mode. Il organisait maintes fêtes pour son ami François. En septembre 1517, au cours de l’une d’elles, il aurait montré un automate en forme de lion qui laissait échapper des fleurs de lys de sa bouche lorsqu’on le frappait sur le poitrail.
C’est donc au Clos Lucé que Léonard de Vinci vécut les trois dernières années de sa vie, travaillant à ses mille passions jusqu’au 2 mai 1519, date de sa mort à la résidence de Cloux  (ancien nom du Clos Lucé). Il était âge de 67 ans. La tradition rapporte que François 1er l’assista dans sa mort (voir tableau d’Ingres ci-devant).
Dans cette demeure, on peut retrouver l’atmosphère de la vie quotidienne de l’artiste. A l’étage, se trouvent la chambre restaurée et meublée où il mourut, ainsi que son cabinet de travail. Au sous-sol, une exposition est consacrée aux « fabuleuses machines », réalisées par I.B.M. d’après les plans imaginés par le génie.